Xu hướng trong Thế Chiến I là theo hướng tàu khu trục lớn hơn với vũ khí trang bị mạnh hơn. Một số cơ hội tiếp tục tấn công các tàu chiến chủ lực đã bị lỡ mất trong chiến tranh, vì các tàu khu trục đã dùng hết số ngư lôi mang theo trong loạt bắn ban đầu. Các lớp tàu khu trục V và W vào cuối chiến tranh đã cố theo đuổi giải quyết vấn đề bằng cách trang bị sáu ống phóng ngư lôi trên hai bệ ba nòng, thay vì chỉ có hai hoặc bốn ống trên những kiểu trước đây. Các lớp V và W đã xác lập nên tiêu chuẩn cho các tàu khu trục được chế tạo trong thập niên 1920.

Cải tiến lớn tiếp theo là với lớp Fubuki hoặc "kiểu đặc biệt" của Hải quân Nhật, được thiết kế vào năm 1923 và giao hàng vào năm 1928. Đặc tính vượt trội và dàn hỏa lực mạnh mẽ với sáu khẩu pháo 127 mm (5 inch) và ba bệ phóng ngư lôi ba nòng. Loạt chế tạo thứ hai của lớp còn trang bị những tháp pháo góc cao dành cho hoạt động phòng không, và nâng cấp lên kiểu ngư lôi "Long Lance" Kiểu 93 610 mm (24 inch) vận hành bằng oxy. Lớp Hatsuharu tiếp theo vào năm 1931 còn tiếp tục cải tiến vũ khí ngư lôi bằng cách sử dụng ống phóng nạp lại được và mang theo ngư lôi dự trữ trong cấu trúc thượng tầng ngay bên cạnh, có khả nâng nạp lại trong vòng 15 phút.

Hầu hết hải quân các nước khác đối phó bằng những tàu tương tự lớn hơn. Lớp Porter của Mỹ trang bị pháo 127 mm (5 inch) nòng đôi, và những lớp tiếp theo Mahan và Gridley (lớp sau vào năm 1934) gia tăng số lượng ống phóng ngư lôi mang theo tương ứng là 12 và 16 ống.

Tại khu vực Địa Trung Hải, việc Hải quân Ý chế tạo những tàu tuần dương hạng nhẹ tốc độ rất nhanh thuộc lớp Condottieri đã thúc đẩy Pháp chế tạo những thiết kế tàu khu trục đặc sắc. Người Pháp từ lâu đã mến chuộng tàu khu trục lớn, khi lớp Chacal của họ vào năm 1922 có trọng lượng rẽ nước hơn 2.000 tấn và trang bị pháo 130 mm; rồi được tiếp nối bởi ba lớp khác tương tự vào khoảng năm 1930. Lớp Le Fantasque năm 1935 trang bị năm pháo 138 mm (5,4 in) và chín ống phóng ngư lôi, nhưng có thể đạt được tốc độ 83 km/h (45 knot), trở thành một kỷ lục về tốc độ của một tàu hơi nước và của mọi tàu khu trục. Tàu khu trục của chính người Ý cũng có tốc độ nhanh tương tự, khi đa số các thiết kế của họ trong những năm 1930 có thể đạt 70 km/h (38 knot), trong khi vẫn mang ngư lôi và mang bốn hoặc sáu pháo 120 mm.

Đức bắt đầu chế tạo trở lại tàu khu trục trong những năm 1930 như một phần của chương trình tái vũ trang của Hitler. Người Đức cũng ưa thích tàu khu trục lớn; nhưng trong khi những tàu khu trục ban đầu Kiểu 1934 có trọng lượng rẽ nước trên 3.000 tấn, vũ khí trang bị cho chúng chỉ tương đương với tàu nhỏ hơn. Điều này được thay đổi từ Kiểu 1936 trở đi, vốn được trang bị pháo hạng nặng 150 mm. Tàu khu trục Đức cũng áp dụng hệ thống động lực hơi nước áp lực cao đầy sáng tạo; nhưng trong khi điều này giúp cải thiện hiệu quả, chúng cũng gây ra những trục trặc cơ khí trong vận hành.

Khi việc Đức và Nhật Bản tái vũ trang đã trở nên rõ ràng, hải quân Anh và Mỹ bắt đầu tập trung một cách có ý thức vào việc chế tạo tàu khu trục nhỏ hơn, nhưng với số lượng nhiều hơn đáng kể so với những nước khác. Anh Quốc đóng một loạt các tàu khu trục từ lớp A đến lớp I, có trọng lượng rẽ nước tiêu chuẩn vào khoảng 1.400 tấn, trang bị bốn pháo 119 mm (4,7 inch) và tám ống phóng ngư lôi. Lớp Benson của Hải quân Mỹ năm 1938 có kích cỡ tương tự, nhưng mang năm pháo 127 mm (5 inch) và mười ống phóng ngư lôi. Nhận thức được nhu cầu cần có vũ khí mạnh hơn, người Anh chế tạo lớp Tribal (đôi khi còn được gọi là lớp "Afridi" theo tên một trong hai chiếc dẫn đầu) vào năm 1936. Những chiếc này có trọng lượng 1.850 tấn và được trang bị tám pháo 119 mm (4,7 inch) trên bốn tháp pháo nòng đôi và bốn ống phóng ngư lôi. Chúng được tiếp nối bởi các lớp J và L trang bị sáu pháo 119 mm (4,7 inch) trên các tháp pháo nòng đôi và tám ống phóng ngư lôi.

Các cảm biến chống tàu ngầm được trang bị bao gồm sonar và thiết bị ASDIC tương tự. Vũ khí chống tàu ngầm chỉ thay đổi chút ít, và các loại đạn chống tàu ngầm bắn ra phía trước, một nhu cầu được nhận biết từ thời Thế Chiến I, vẫn không có tiến triển.

Hoạt động trong giai đoạn giữa hai cuộc thế chiến

Trong những năm 1920 và 1930, tàu khu trục thường được bố trí đến các khu vực có quan hệ ngoại giao căng thẳng hay cứu giúp nhân đạo trong các thảm họa. Tàu khu trục Anh và Mỹ thường có mặt tại vùng duyên hải Trung Quốc giúp đổ bộ các lực lượng để bảo vệ quyền lợi tại thuộc địa.